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Genetische Landkarte markiert wichtige Schaltstellen in Blutstammzellen

12.07.2018
Blutbildende Stammzellen können sich auch nach langer Zeit noch erneuern und teilen. Diese besonderen Eigenschaften werden von bestimmten Schaltstellen im Erbgut der Zellen reguliert. Wissenschaftlern vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Dresden und Heidelberg ist es nun gelungen, eine präzise Landkarte dieser aktiven, regulatorischen Regionen zu erstellen. Sie bietet eine wichtige Grundlage, um künftig die Steuerung dieser Zellen und damit auch die Entstehung von Blutkrebs besser zu verstehen. Die Ergebnisse sind am heutigen Donnerstag (5. Juli 2018) auf der Website des Fachmagazins „Cell Stem Cell“ (www.cell.com, DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003) veröffentlicht worden.

Das NCT ist eine standortübergreifende Kooperation von Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) auf der einen Seite sowie von DKFZ, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Medizinischer Fakultät der TU Dresden und Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) auf der anderen Seite.

Im Knochenmark bildet der Körper alle Blutzellen: Dort finden sich sogenannte Stammzellen, aus denen alle Formen der Blutkörperchen entstehen können. An der Spitze des Stammzellsystems stehen Langzeit-Stammzellen. Sie können sich nach Jahren noch selbst erneuern, sich teilen und in verschiedene Blutzellen ausdifferenzieren. Diese hoch komplexe Fähigkeit setzt eine exakte Regulierung aller Gene im Erbgut der Zellen voraus. Wissenschaftlern des NCT ist es nun gelungen, die hierfür verantwortlichen Schaltstellen im Erbgut der Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu kartieren.

Für ihre Untersuchung nutzten die Wissenschaftler Daten aus einer gentherapeutischen Studie an Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, die aufgrund eines Gen-Defekts an einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Krebserkrankungen leiden. Im Rahmen der Studie wurden Blut-Stammzellen der Patienten mithilfe so genannter Genfähren korrigiert, die Fremd-DNA in eine Empfängerzelle übertragen können. Als Genfähren dienten modifizierte Retroviren, die sich stabil ins Erbgut der Stammzellen integrieren. „Durch die Integration dieser Viren erhält jede Stammzelle einen unverwechselbaren genetischen Fingerabdruck, der automatisch an alle Tochterzellen weitergegeben wird. Anhand dieses Fingerabdrucks konnten wir über Jahre nachvollziehen, welche Blutzellen tatsächlich langfristig in der Lage waren, sich selbst zu erneuern und viele spezialisierte Blutzellen hervorzubringen“, sagt Hanno Glimm, geschäftsführender Direktor am NCT Dresden, der neben seiner dortigen Abteilung auch eine Forschungsgruppe am DKFZ in Heidelberg leitet.

Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu identifizieren. Bislang wurden hierfür vor allem äußere Merkmale – spezifische Oberflächenmoleküle – herangezogen, die jedoch keine zweifelsfreie Identifikation zuließen. „Der eigentliche Clou der Retroviren besteht aber darin, dass sie sich bevorzugt in Enhancern im Erbgut ansiedeln, die zum Zeitpunkt der Virusintegration besonders aktiv sind. Enhancer sind Schaltstellen, die die besonderen Fähigkeiten der Zelle regulieren, indem sie dafür sorgen, dass bestimmte Gene verstärkt abgelesen werden“, erklärt Peer Wünsche vom DKFZ Heidelberg. „Die Viren fungierten somit also nicht nur als genetischer Fingerabdruck, sondern auch als Wegweiser zu den wichtigen Schaltstellen im Stammzell-Erbgut.“

Über 3.000 solcher regulatorischer Regionen haben die Wissenschaftler bei ihren Analysen ermittelt. Forscher können die so entstandene Landkarte zukünftig als wichtige Orientierungshilfe nutzen, um die Blutbildung sowie die Ursachen von Blutkrebs auf genetischer Ebene besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Den NCT-Wissenschaftlern selbst gelang es mit Hilfe ihrer Genom-Karte bereits, zwei bisher in der Blutbildung unbeschriebene microRNAs zu ermitteln – kurze Abschriften der Erbsubstanz DNA, die für die frühe Blutbildung eine wichtige Rolle spielen dürften.

P. Wünsche, E. S. P. Eckert et al. (2018) Mapping Active Gene-regulatory Regions in Human Repopulating Long-term HSCs. Cell Stem Cell DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003

Quelle: Pressemitteilung des NCT vom 05. Juli 2018